Наследственность имеет определённое влияние на появление депрессии, однако оно не столь велико, как в других психических заболеваниях и расстройствах. Возможность заболеть тяжёлой депрессией у ближайших родных больного (т.е. у родственников первого порядка) в 2-3 раза больше, чем у людей, у которых в родстве нет больных депрессией.  Считается, что многие хромосомы человека и гены, находящиеся в них, связаны с появлением депрессии. Это хромосомы 4, 5, 10, 11, 12, 13, 18, 21 и Х.

В возникновении и течении депрессивных расстройств участвуют также многие нейромедиаторы (или нейротрансмиттеры), т.е. биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса от одной нервной клетки к другой через синаптическое пространство между ними. Самой большой группой являются моноамины: эпинефрин, норэпинефрин, серотонин, допамин и ацетилхолин. Таким образом, согласно теории нейромедиаторов, болезнь может начаться из-за уменьшения или изменения деятельности этих веществ. Интересен тот факт, что, хотя антидепрессанты увеличивают, в частности,  количество серотонина и норэпинефрина в синаптическом пространстве сразу после приёма лекарства, действовать антидепрессант начинает только через 2-3 недели (!) после его принятия. Исследователи пока не нашли объяснения этому феномену.

Одним из важных шагов в изучении биологических причин депрессии явилось изучение структуры и деятельности головного мозга при помощи самых современных научных средств. В ходе проводимых исследований учёным удалось установить, что некоторые участки головного мозга больных, страдающих депрессией, имеют меньший или больший объём по сравнению с теми же участками головного мозга здоровых людей. Также была выявлена значительная разница в метаболической деятельности некоторых частей головного мозга у больных депрессией и людей, не страдающих этим заболеванием.

Наконец, в эндокринной системе лиц, имеющих депрессию, обнаружено изменение (уменьшение или увеличение) метаболизма в ряде желез внутренней секреции. Например, у депрессивных больных часто развивается субклинический гипотиреоз, который может никак не проявлять себя на телесном и гормональном уровне, но сильно влияет на эмоциональную сферу больного.
Социальными факторами, которые играют значительную роль в проявлении первого эпизода депрессии, являются безработица, развод и траур. Один из факторов, очень тесно связанный с возникновением тяжёлой депрессии, — потеря родителя ребёнком в возрасте до 10 лет. Важно отметить, что в появлении последующих эпизодов депрессии эти социальные факторы уже не участвуют. С какого-то момента участие стрессогенного фактора в появлении депрессивного эпизода не обязательно. Предыдущие эпизоды сами становятся причинами для последующих проявлений болезни.
При попытке объяснить причины депрессии с помощью психологических факторов, был сформулирован ряд теорий.